2024年3月16日，美国德克萨斯大学的研究者在Nature Communications（IF：14.7）杂志上发表了题为“Long noncoding RNA Malat1 protects against osteoporosis and bone metastasis”的文章。
                     

该研究确定了Malat1是一种在RANKL触发的破骨细胞生成过程中下调的、抑制骨质疏松和骨转移的长链非编码RNA。Malat1的缺失会导致小鼠骨质疏松和骨转移的加剧，而通过遗传回补Malat1可以逆转这些表型。RANKL刺激多种信号通路，其中大多数（如MAPK和NF-κB通路）也可被其他因素激活，但RANKL在破骨细胞生成中却是必不可少且不可替代的。通过对临床骨样本的单细胞RNA测序分析，发现在成骨细胞前体和成熟成骨细胞中Malat1表达的降低与骨质疏松和转移性骨病变相关。研究表明尽管Malat1的缺失促进了破骨细胞的分化，但并未影响成骨细胞的数量和分化潜能，也没有影响骨形成率，表明Malat1主要通过影响破骨细胞的活性来发挥作用。作为其自身编码基因和其他破骨细胞特异性基因的转录因子，Nfatc1与其他核蛋白的结合可以导致基因转录的协同激活，例如AP-1转录因子复合物，该复合物与Nfatc1相互作用以增强Nfatc1的转录活性。研究者确定Tead3是巨噬细胞-破骨细胞特异性的Tead家族成员和Nfatc1的结合伴侣，其中Malat1与Tead3结合并扣留Tead3，阻止Tead3与Nfatc1结合并诱导Nfatc1靶基因的转录，包括Nfatc1本身和Ctsk。响应RANKL刺激，Malat1的下调会释放Tead3，从而增强Tead3与Nfatc1的相互作用以及Nfatc1靶基因的转录因子占有率，进而导致Nfatc1介导的基因转录和破骨细胞分化的激活。

这项研究揭示了Malat1在骨代谢和疾病中的重要作用，并为骨质疏松和骨转移的治疗提供了新的分子靶点。
                                           
原文链接：https://doi.org/ 10.1038/s41467-024-46602-3