全球肥胖流行病对包括**疾病在内的代谢紊乱构成了重大风险。长时间的高热量饮食，如高脂肪饮食(HFD)，诱导**脂质积累，导致**脂肪变性，这是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的典型特征，以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。持续的饮食不平衡导致脂肪性肝炎(MASH/NASH)，其特征是肝细胞死亡、炎症和进行性肝纤维化，有可能发展为肝硬化和肝癌。MASLD患病率与肥胖一起上升，目前影响着全球三分之一的成年人。然而，批准的MASLD治疗药物缺乏，这突出了确定合适靶点的紧迫性。并且MASLD在两性之间的分布非常不均衡，绝大多数患者都是男性。有研究表明雌性激素在**中发挥保护作用，但其潜在的分子机制仍未得到充分研究。

2024年3月，一篇发表在 《Molecular systems biology》杂志中的题为“Estrogen receptor activation remodels TEAD1 gene expression to alleviate hepatic steatosis”的论文，使用临床前模型，通过整合**多组学数据，解剖了高脂肪饮食 （HFD） 诱导的雄性和雌性小鼠在有或没有雌激素激动剂治疗的**疾病中的雌激素受体 （ER） 亚型驱动的分子反应。发现选择性内质网激活可以恢复 HFD 诱导的分子和生理**表型。HFD 和全身性内质网激活改变了核心**通路，超越了脂质代谢，这在小鼠和灵长类动物之间是一致的。通过纳入患者队列数据，发现 ER 调节的增强子控制代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD） 患者中具有临床意义的中枢调节和代谢基因，包括转录因子 TEAD1。TEAD1在MASLD患者中的表达增加，其通过短干扰RNA下调降低了细胞内脂质含量。随后的TEAD小分子抑制通过抑制脂肪生成途径改善了原代人肝细胞球状体的脂肪变性。因此，TEAD1成为一种新的治疗候选药物，其抑制作用可改善肝脂肪变性。

这项研究揭示了阻断TEAD1可以保护肝细胞免受脂肪的有害积累。且接受雌激素治疗的小鼠 TEAD1 活性较低，**中的脂肪积累也较少。通过抑制TEAD及其与YAP的相互作用，为代谢性疾病(如MASLD)提供了一种有希望的新治疗策略，绕过了雌激素治疗的潜在不良反应。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44320-024-00024-x